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Patent DE2610859
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VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON LYSERGSÄUREN. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäuren. Genauer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von d-Lysergsäure und ihrem Stereoisomer d-Isolysergsaure der Formeln
EMI1.1
d-Lysergsäure d-Isolysergsäure DieseVerbindungen sind wichtigeAusgangsstoffe bei der Herstellung von Peptidalkaloiden, z.B. Ergocornin, Ergocryptin, von halbsynthetischen Peptidalkaloiden, z.B. Ergonin, Ergopeptin, von halbsynthetischen Amid- und Alkanolamidderivaten, z.B.Ergometrin, Methylergometrin und LSD, sowie von Ergolen und Ergolinderivaten. In letzter Zeit werden breite Möglichkeiten zu weiteren Umsetzung auf der Basisstruktur eröffnet.
Das Verfahren zur Herstellung von Lysergsäuren durch die Hydrolyse von Alkaloiden des Peptid- und Amidtyps sind aus der Literatur bekannt /vgl.. biol. Chem. 104 (1934) 547, J. Chem. Soc. (1936) 1440, J. Chem. Soc. (1934) 674, Helv. 26(1943) 1601 und CS-PS 123 689/. Nach dem zuletzt genannten Verfahren wird die d-Lysergsäure mit einer spezifischen Drehung von ?D20 = +45,5° (c = 0,41 in Pyridin) mit einer Ausbeute von 70 bis 85% d. Theor. erhalten.
Nach Literaturangaben /Hofmann, Mutterkornalkaloide (1964) 35/ hat reine d-Lysergsäure die spezifische Drehung von ?D20 = +10° und reine d-Isolysergsäure die spezifische Drehung von ?D20 = +281°. Da die d-Lysergsäure leicht in die d-Isolysergsäure isomerisiert und umgekehrt, wird bei dem Isolationsvorgang fast immer ein Gemisch der beiden Säuren erhalten, was aus den Angaben für die spezifische Drehung hervorgeht.
Alle genannten Verfahren, ausser dem Verfahren gemäss der CS-PS 123 689, haben den Nachteil, dass von reinen Ausgangs alkaloiden ausgegangen wird, wobei die Ausbeuten gering sind.
Das Verfahren gemäss der CS-PS 123 689 betrifft die Hydrolyse der Abfallalkaloide mit einer Wasser/Äthanollösung eines Alkalihydroxids und die Extraktion der Lysergsäure aus dem Hydrolysierungsgemisch mit Äther. Der säureeingestellte und geklärte Ätherextrakt wird mit Wasser verdünnt und in einem sauren Kationenaustauschharz aufgeschäumt. Dann wird die Lysergsäure mit wässrigem Ammoniak aus dem Harz eluiert und durch Säureeinstellung des Eluats wird die Lysergsäure enthalter. Das Verfahren erlaubt zwar Ausbeuten bis 85%, doch es werden bei der Isolation grosse Mengen von leicht brennbarem Diäthyläther verwendet und das Verfarben ist sehr langdauernd.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäuren aus den in der Natur vorkommenden Mutterkornalkaloiden des Peptid- und Alkanolamidtyps, rohen Alkaloiden, einem Alkaloidgemisch aus der saprophytischen Kultivierung, vor allem jedoch aus Mutterlaugen, die nach der Trennung von natürlichen Mutternalkaloiden gewonnen werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Lysergsäuren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Mutterkorhalkaloide mit Alkalihydroxid und Alkalidithionit bei erhöhter Temperat in wässriger Lösung und in inerter Atmosphäre hydrolysiert werden, das Hydrolysierungsgemisch konzentriert und abgekühlt wird, damit die Harzschicht des Alkalilysergats ausgeschieden wird, und diese Schicht mit Chromatographie auf einer Kolonne des porösen Gels von Beimengungen getrennt wird. Bei einer Konzentration von 6 bis 8 mol/l des Alkalihydroxide ist die Hydrolyse bei 98°C in 30 bis 60 Minuten beendet.
Aus dem Hydrolysierungsgemisch wird die Lysergsäure derweise gewonnen, dass man es auf etwa 40°C abkühlt und in Vakuum auf etwa die Hälfte des Ausgangsvolumens konzentriert, auf 0 bis 5°C abgekühlt und das Alkalilysergat durch eine mit Silikagel oder vorzugsweise mit Sephadex Gel G-10 gefüllte Kolonne chromatographiert.
Dabei beträgt das Gewichtsverhältnis des porösen Gels zur Lysergsäure 30:1 bis 80:1, vorzugsweise 65:1.
Es wird mit Wasser oder mit Äthanol bzw. Propanol, vorzugsweise mit Wasser eluiert. Der fluoreszente Teil des Eluats wird mit einer gesättigten wässrigen Alkalibisulfitlösung angesäuert, damit die Lysergsäure in kristalliner Form ausgeschieden wird.
Die Ausbeute beträgt 81 bis 86,5% d. Theor.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert, jedoch nicht begrenzt.
Beispiel 1
28 g Abfall-Ergot-Basen mit einem Gehalt von 75,9% Alkaloiden, davon 35,8% Ergocornin, 19,5% Ergocryptin, 8,8% Ergotamin und zusammen 36% entsprechende rechtsdrehende Alkaloide, werden in 300 ml 7 m Kalihydroxid und 3 g Natriumdithionit suspendiert und eine Stunde im Dunkel in inerter Atmosphäre bei 98°C gerührt. Das Hydrolysat wird auf 40°C abgekühlt, in Vakuum auf die Hälfte des Ausgangsvolumens eingedampft und über Nacht in einen Kühlschrank mit 0°C bis 5°C gestellt. Das ausgeschiedene Harz wird in 120 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Essigsäure wird ein pH-Wert von 10 eingestellt. Die Lösung wird auf eine Kolonne mit einem Durchmesser von 9 cm aufgetragen, die mit 518 g mit Wasser befeuchtetem Sephadex Gel G-10 gefüllt ist. Es wird mit Wasser eluiert und die ersten 1400 ml Eluat werden verworfen. Folgende 1400 ml fluoreszentes Eluat enthalten die d-Lysergsäure. Dieses Eluat wird mit 0,3 g Aktivkohle behandelt, mit der gesättigten Natriumbisulfitlösung angesäuert und über Nacht in einen Kühlschrankt mit 0 bis 5°C gestellt. Die ausgeschiedene d-Lysergsäure wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 7,82 g weisse d-Lysergsäure mit der spezifischen Drehung ?D20 = +34 (c = 0,41 in Pyridin) erhalten.
Durch Konzentrieren und erneutes Kristallisieren werden aus der Mutterlauge noch 0,10 g d-Lysergsäure mit einem Gehalt von 40% d-Lysergsäure erhalten. Die gesamte Ausbeute beträgt 81% d. Theor.
Beispiel 2
20 g Abfall-Ergosin-Basen mit einem Gehalt von 68% Alkaloiden, davon 28% Ergosin, 18,3% Ergocornin, 15,1% Ergocryptin, 2,3% Ergotamin und zusammen 33% entsprechende rechtsdrehende Alkaloide, werden in 240 ml 7 m Kaliumhydroxid und 3 g Natriumdithionit suspendiert und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in rohes Kaliumlysergat aufgearbeitet. Dieses wird in 70 ml n-Propanol gelöst und auf eine Kolonne mit dem Durchmesser von 6 cm aufgetragen, die mit 250 g Silikagel (Hermann, BR Deutschland, mit Körnung 0,1 bis 0,3 mm), hergestellt mit n-Propanol, gefüllt ist. Es wird mit n-Propanol mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/min eluiert. Die ersten 440 ml orangefarbenes Eluat werden verworfen. Die folgenden 1200 ml Eluat werden in Vakuum bei 50°C bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml 2%igem wässrigem Ammoniumhydroxid gelöst, mit 0,3 g Aktivkohle entfärbt und mit der gesättigten Natriumbisulfitlösung angesäuert. Bei 24-stündigem Stehenlassen im Kühlschrank mit 0 bis 5°C auskristallisierte d-Lysergsäure wird abfiltriert und in Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 5,51 g d-Lysergsäure mit einem Gehalt von 95% gewonnen, die spezifische Drehungbeträgt ?D20 = +40° (c = 0,41 in Pyridin). Durch Konzentrieren und erneutes Kristallisieren werden aus der Mutterlauge noch 0,21 g kristalline d-Lysergsäure gewonnen. Die gesamte Ausbeute beträgt 86,5% d. Theor.
