synthetikal.com Forum Index


Built by the Community for the Community
 Forum IndexForums 
 
   Rhodium Chemistry ArchiveRhodium   The ArcHiveThe Hive   Shop   ProfileProfile   Log inLog in   RegisterRegister 
Введение в химию фентанилов
Page 1 of 1
Post new topic   Reply to topic    synthetikal.com Forum Index -> Chemistry (Russian)
Author Message
Clavik

Joined: 22 Feb 2005
Posts: 55
1427.26 Points
View Single Post2060
Введение в химию фентанилов

 Fri Mar 25, 2005 1:29 am		 Reply with quote
В этом топике я предлагаю обсуждать все вопросы, касающиеся синтеза фентанилов и их прекурсоров.

За орфографию не отвечаю. Smile


Прежде всего небольшое предупреждение:

Все, что написано тут я привожу по памяти, без каких либо ссылок на литературу. Поэтому, если что-то не то сморожу, просьба выправить и словесно отпиздить автора.Smile

Также я, наверное, никогда не буду воспроизводить эти синтезы (разве что ацетильные аналоги, которые имеют более высокую дозировку; также мне интересны синтезы пиперидонов, чтобы потом с них сделать какие-то другие вещества, из группы 4-фенил-4-оксипиперидина, напр.).

Теперь по сути: классическая схема синтеза фентанила и его производных заключается в синтезе N-замещенного пиперидона-4. Затем этот пиперидон реагирует с анилином, полученный имин восстанавливают и пропионилируют.

Если пиперидно-4 имеется готовый, то его N-замещают каким-нить из многочисленных возможных арилалкилгалогенидов, и получают замещенный пиперидон.Smile
Если же готового пиперидона нету, то лучше синтезировать сразу N-замещенный (исключение тут составляет только 2,2,6,6-тетраметилпиперидон, который легко можно получить из ацетона и аммиака).

Первое, что нам надо – это какой-то арилалкиламин. В случае простого фентанила это бета-фенилэтиламин. Также можно взять фенилэтаноламин (для бета-гидроксифентан ила), амфетамин (для альфа-метилфентанила), фенилпропаноламин (для альфа-метил, бета-гидроксифентанила). Также мы получим активные аналоги, если возьмем не производные фенилэтиламина (которыми являются вышеперечисленные вещества), а другой фенилалкиламин (это не проверено), или простой алкиламин (это наверняка).

Про получение самих аминов я напишу в другом посте.

Затем получаем аминоэфир:
Выбранный вами амин нагреваем с метилакрилатом в спиртовом растворе (если предполагается получать замещенные в пиперидиновом кольце фентанилы, то берут соответствующий эфир альфа-ненасыщенной кислоты; насколько я помню при синтезировании 3-метилфентанила, например, сначала присоединяют к молекуле фенетиламина одну молекулу метилакрилата, а затем присоединяют молекулу метилметакрилата). Полученый аминоэфир циклизуют по Дикману (тут либо натрий в ксилоле/толуоле, также слышал, что можно брать амид/гидрид натрия, но ИМХО самый простой способ – это метилат натрия), и полученное промежуточное натриевое соединение разлагают в кислой среде до искомого N-замещенного пиперидона-4.

Следующий этап – реакция пиперидона с анилином.
Анилин тоже можно брать замещенный, напр. Пара-фторанилин.
Опять же, насколько я помню, реакцию проводят в ацетонитриле.

Полученный имин восстанавливают боргидридом (тут у меня вопрос – каким еще образом можно восстановить это соединение КРОМЕ боргидрида, который стоит бешаних лавэ? Вопрос остается открытым…).

Получается вторичный амин. Его пропионилируем пропионовым ангидридом или припионилхлоридом, и получаем фентанил. Smile

Вот.

Также меня интересует тема диалкенилкетонов.
Жду комментариев…


Славик
Back to top
Clavik

Joined: 22 Feb 2005
Posts: 55
1427.26 Points
View Single Post2167

 Sat Mar 26, 2005 1:01 pm		 Reply with quote
Часть 2. Арилалкиламины.

Итак, начнем с фэнетиламинов.
Простейший бета-фенилэтиламин получается при аминировании бета-фенилэтилбромида. Получать его можно присоединением к стиролу бромоводорода против правила Марковникова (при облучении ультрафиолетом, в присутствии перекисей), а также при бромировании бета-фенилэтилового спирта бромоводородкой или бромом с фосфором.
Затем полученный бета-фенилэтилбромид можно прореагировать с уротропином и гидролизнуть промежуточную соль до амина; или сначала бета-фенилэтилбромид реагирует с фталимидкалием, а затем полученное производное разлагают (лучше всего гидразином, можно и этаноламином).

Фенилэтаноламин можно получить через бромгидрин, реакцией стирола из бромсукцинилимидом (тут ИМХО можно использовать гипобромит натрия, кстати, если проводить реакцию с гипобромитом в спиртовом растворе, то можно получить бета-алкокси-замещенные бромгидрины, алкокси-группа зависит от выбранного вами спирта), а бромгидрин аминировать (тут ИМХО должен тоже прокатить Делепин (это там, где уротропин)).
Или конденсировать бензальдегид с нитрометаном на холоде в присутствии щелочи, полученный нитроспирт восстановить цинком в кислой среде до амина.

Фенилпропаноламин можно получить аналогичными способами, только брать не стирол, а пропенилбензол, и не нитрометан, а нитроэтан. Только вот аминировать как, не знаю, Делепин на вторичных алкилгалогенидах не катит, а Габриэль (с фталимидом) должен ИМХО прокатить. Также хочется упомянуть, что аминировать алкилгалогениды можно и спиртовым раствором аммиака, но выход в этой реакции явно сосет.

Ну как получать амфетамин наверное не надо рассказывать…Smile

Теперь еще пару слов о тиоаналогах:

Для получения тиоаналогов фентанила надо брать амины, в которых вместо фенильного ядра – тиенильное.
Хотя в случае тиенил-2-изопропиламина портить такое соединение на какой-то фентанил я считаю кощунством.Smile

Также фенил можно заменять и на другие гетероциклические системы (известны тетразоловые аналоги, и пиридиновые аналоги), при такой замене препараты становятся менее мощные, зато с успехом применяются в медицине.

ЗЫ: скоро будет третья часть...Smile
Back to top
Klot

Joined: 14 Feb 2005
Posts: 93
581.06 Points
View Single Post2275

 Mon Mar 28, 2005 12:06 pm		 Reply with quote
Славик отличные посты ! Так сказать введение в химию фентанила
Надеюсь на продолжение

Quote:
Полученный имин восстанавливают боргидридом (тут у меня вопрос – каким еще образом можно восстановить это соединение КРОМЕ боргидрида, который стоит бешаних лавэ? Вопрос остается открытым…).


Порылся на выходных в архивах и в архивах англоязычного улья увидел несколько постов от Cyrax который высказывал предположение, что с большей долей вероятности пройдет восстановление цинком , с меньшей уверенностью говорилось, что и Al\Hg пойдет.
Cами посты кидать не вижу смысла, так как методик там нет , только предположение.
Back to top
Clavik

Joined: 22 Feb 2005
Posts: 55
1427.26 Points
View Single Post2277

 Mon Mar 28, 2005 2:11 pm		 Reply with quote
Часть 3. Синтез пиперидонов-4 через диалкенилкетоны.

Первое, что приходит в голову – это прореагировать дивинилкетон с каким-нить из перечисленных первичных аминов. Но тут нас ждет подвох – дивинилкетон очень легкополимеризующееся вещество, и работать с ним – полный маразм (несколько раз пробовал (из формалина и ацетона, удалось добиться получения темно-желтого масла, которое при к. темп. превращалось в красную, вонючую жижу, но конденсировать его я нищем не пробовал ).
Интерес представляют, например, дипропенилацетон, который, по слухам, менее склонен к полимеризации.
Получить же его можно альдольной конденсацией ацетона с ацетальдегидом в присутствии каталитических количеств щелочи. Интересно, если взять бензальдегид, то полученное потом соединение (из 2,6-дифенилпиперидона) будет активно? Думаю, что да.
Back to top
Glome

Joined: 11 Mar 2005
Posts: 29
Location: Russland Uber Alles
728.14 Points
View Single Post2306

 Tue Mar 29, 2005 12:44 am		 Reply with quote
Clavik wrote:
Простейший бета-фенилэтиламин получается при аминировании бета-фенилэтилбромида.

ой, бля. декарбоксилирование фенилаланина в кипящем тетралине и с децилом ацетофенона - вот наш выбор.
Back to top
zaratystra

Joined: 16 Feb 2005
Posts: 36
1656.40 Points
View Single Post2349

 Tue Mar 29, 2005 11:33 am		 Reply with quote
Полученный имин восстанавливают боргидридом (тут у меня вопрос – каким еще образом можно восстановить это соединение КРОМЕ боргидрида, который стоит бешаних лавэ? Вопрос остается открытым…).
рида, который стоит бешаних лавэ? Вопрос остается открытым…).


ЛАГ или водородом при 2-3 Атм на платиновой или палладиевой черни это из патента совдеповского по получению фентанила.
Back to top
zaratystra

Joined: 16 Feb 2005
Posts: 36
1656.40 Points
View Single Post2350

 Tue Mar 29, 2005 11:41 am		 Reply with quote
Выбранный вами амин нагреваем с метилакрилатом в спиртовом растворе

1) Нужен абсолютный спирт - никакой воды !!!! Пойдет как этиловый так и метиловый !
2) Кипячение 3-4 часа


3) Можно вроде как сразу добавить металлический натрий и кипятить уже смесь амина , акрилата и алкоголята. Но инфа непроверенная.



(если предполагается получать замещенные в пиперидиновом кольце фентанилы, то берут соответствующий эфир альфа-ненасыщенной кислоты; насколько я помню при синтезировании 3-метилфентанила, например, сначала присоединяют к молекуле фенетиламина одну молекулу метилакрилата, а затем присоединяют молекулу метилметакрилата).

Да можно так а можно сразу лить смесь:

1 моль амина + 1 моль аклилата + 1 моль метакрилата

понятно что на выходе будет смесь 3 фентанилов но в основном будет именно 3 метилфентанил.
Back to top
zaratystra

Joined: 16 Feb 2005
Posts: 36
1656.40 Points
View Single Post2353

 Tue Mar 29, 2005 12:01 pm		 Reply with quote
Кстати можно брать алифатические амины к примеру пропиламин или амиламин.

Моoность конечно не та ... но все же !


Интересна активность фентанила с бензилом на азоте.
Насколько упадет активность ??? 5-10 раз или сильнее ?
Back to top
Clavik

Joined: 22 Feb 2005
Posts: 55
1427.26 Points
View Single Post2354

 Tue Mar 29, 2005 12:17 pm		 Reply with quote
Glome wrote:
Clavik wrote:
Простейший бета-фенилэтиламин получается при аминировании бета-фенилэтилбромида.

ой, бля. декарбоксилирование фенилаланина в кипящем тетралине и с децилом ацетофенона - вот наш выбор.


Фенилаланин дорогой, пиздец. Это он у тебя, наверно, в баночке, готовый стоит.Smile

zaratystra wrote:
Интересна активность фентанила с бензилом на азоте.
Насколько упадет активность ??? 5-10 раз или сильнее ?


Вот это мне тоже интересно.
Back to top
Klot

Joined: 14 Feb 2005
Posts: 93
581.06 Points
View Single Post2364

 Tue Mar 29, 2005 1:46 pm		 Reply with quote
Quote:
Следующий этап – реакция пиперидона с анилином.
Анилин тоже можно брать замещенный, напр. Пара-фторанилин.
Опять же, насколько я помню, реакцию проводят в ацетонитриле.


Можно еще и в ксилене

Восстановить LiAlH в тетрагидрофуране

Обо всем этом говорится в очень познавательной статье , которою я откопал у себя на винте


J. Serb.Chem.Soc. 69 (7) 511–526 (2004)

The synthesis and preliminary pharmacological evaluation of
the racemic cis and trans 3-alkylfentanyl analogues

http://home.ripway.com/2005-2/264990/V69-No7-01.pdf

Для желающих могу перевести типовые процедуры
Back to top
zaratystra

Joined: 16 Feb 2005
Posts: 36
1656.40 Points
View Single Post2365

 Tue Mar 29, 2005 3:20 pm		 Reply with quote
Фенилэтаноламин можно получить через бромгидрин


В Байчикове там где про синтез левомицетина есть такая метода

Стирол менают с белизной и азоткой несколько часов и получают фенилхлорэтанол а его уже можно и в Фенилэтаноламин ....

Кстати по поводу левомицетина - его же можно гидролизнуть и запустить в дело с аклилатом ...

Между прочим нитрогруппа в пара положении усиливает действие фентанила.

так что интересная картинка выходит ...
Back to top
Klot

Joined: 14 Feb 2005
Posts: 93
581.06 Points
View Single Post2533

 Thu Mar 31, 2005 11:31 am		 Reply with quote
Синез N-aryl пиперидонов из коммерчески доступного N-бензил пиперидона в два шага

Нарыл статейку, в ней говорится что N бензил пиперидон реагирует при комнатной температуре с метил йодидом в ацетоне в течении 3 часов с образованием N-methyl-N-benzyl-4-oxopiperidinium iodide .

Далее N-methyl-N-benzyl-4-oxopiperidinium iodide реагирует в течении 45 мин с анилином в том числе и с замещеными в пристуствии K2CO3 в водном этаноле при 100 градусах с образованием N-арил пиперидона

вот методика из статьи

(7) Preparation of N-methyl-N-benzyl-4-oxopiperidinium iodide
(2): Methyl iodide (11.3 mL, 181.5 mmol) was slowly added to a solution
of N-benzylpiperidone (27.3 mL, 147.3 mmol) in acetone (150 mL) at room
temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 h, and the
product was collected by filtration and washed with acetone (4  50 mL).
The product was dried in vacuo for 16 h to provide 47 g (96% yield): 1H
NMR (270 MHz, CDCl3) ä 2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 4.72
(s, 2H), 7.54 (m, 5H).

(8 ) General Procedure for N-Aryl-Substituted 4-Piperidone: A slurry
of iodide salt 2 (1.8 g, 5.4 mmol) in water (2.8 mL) was added over 30
min to a refluxing solution of 3,4,5-trimethoxyaniline (650 mg, 3.55 mmol)
and potassium carbonate (70 mg, 0.50 mmol) in ethanol (6.5 mL). The
reaction mixture was heated to reflux for an additional 45 min. Water (20
mL) was then added, and the product was extracted with dichloromethane
(2  30 mL). The combined extracts were evaporated in vacuo, and the
residue was chromatographed on silica gel (hexane:ethyl acetate ) 4:2) to
give 750 mg (80% yield) of the desired N-aryl-piperidone: 1H NMR (270
MHz, CDCl3) ä 2.56 (t, J ) 6 Hz, 4H), 3.50 (t, J ) 6 Hz, 4H), 3.78 (s,
3H), 3.86 (s, 6H), 6.19 (s, 2H). MS (E+) m/z: 266 (MH+).

А вот сама статья

ORGANIC LETTERS 1999
Vol. 1, No. 8 1261-1262

A Convenient Synthesis to N-Aryl-Substituted 4-Piperidones
David R. Tortolani* and Michael A. Poss

http://home.ripway.com/2005-2/264990/AConvenientSynthesistoN-Aryl-Substituted4-Piperidones.pdf
Back to top
Display posts from previous:   
Post new topic   Reply to topic    synthetikal.com Forum Index -> Chemistry (Russian) All times are GMT + 5.5 Hours
Page 1 of 1

 



Powered by phpBB 2.0.11 © 2001, 2002 phpBB Group

Igloo Theme Version 1.0 :: Created By: Andrew Charron